摘 要：本文介紹了制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度和壓差目前國內外的法規要求，以及潔凈室房間溫、濕度和壓差的設置原則及監測方式，結合制藥企業(yè)的實(shí)際案例加以闡述，詳細介紹了潔凈室房間評估的內容和方法，根據評估結果指導制藥企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間的環(huán)境監測實(shí)際應用，以保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的均一穩定性。 

自從中國2001年加入世界貿易組織（WTO）以來(lái)，我國的制藥企業(yè)飛速發(fā)展，并隨著(zhù)GMP的推廣和普及，在2010年對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范進(jìn)行了修訂，為了使中國制藥走向國際舞臺，現在越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始向世界衛生組織（WHO）遞送藥品申報資料，這就對制藥企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間控制區域的潔凈環(huán)境提出了更高的要求，因此為提高產(chǎn)品的均一穩定性，制定合理的溫、濕度和壓差的控制范圍，下面著(zhù)重對潔凈室房間的溫度、濕度和壓差的設置原則進(jìn)行探討。 

　　1 制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度及壓差的規定 
　　我國在1998年出版的《藥品生產(chǎn)管理規范》[1]中第十六條規定：“空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的?o壓差應大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置”和第十七條“潔凈室（區）的溫度和相對濕度應與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%”。首次對潔凈室的房間溫、濕度和壓差提出了要求，但在2010年修訂的新版《藥品生產(chǎn)管理規范》[2]中，第四十八條規定：“應當根據藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統，使生產(chǎn)區有效通風(fēng)、并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡，必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度”。 
　　不難看出，這其中對潔凈區的溫、濕度環(huán)境提出了更高的要求，而不是呆板的套用某個(gè)法規或標準，著(zhù)重強調企業(yè)應根據產(chǎn)品種類(lèi)以及實(shí)際工藝控制需要設置溫、濕度條件，制定合理的溫、濕度控制范圍，并予以監控；新版GMP也完善了潔凈室房間壓差的要求，不同潔凈級別之間的壓差由原來(lái)規定的“5Pa”修訂為“10Pa”，并要求相同潔凈級別的相鄰房間也應設置壓差梯度，強調潔凈廠(chǎng)房合理的設置壓差梯度，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境從而保證藥品質(zhì)量的均一穩定。 
　　2 潔凈室房間溫、濕度及壓差設置原則 
　　藥廠(chǎng)潔凈室內的空調控制（HAVC）系統不同于一般的空調系統，不僅要保證廠(chǎng)房的潔凈級別也要保證房間的溫、濕度達到要求，HAVC系統是控制房間溫度、濕度及壓差的直接因素，通過(guò)系統的自動(dòng)調節或手動(dòng)調節，以保證藥品生產(chǎn)的環(huán)境質(zhì)量。制藥企業(yè)潔凈室房間的溫、濕度要求應首先滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量，在保證藥品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的前提下，再考慮操作人員的舒適度的因素，在國際上有關(guān)潔凈廠(chǎng)房溫濕度的標準，見(jiàn)表1。 
　　潔凈室的工藝人員要求身著(zhù)無(wú)菌工作服（2-3層）進(jìn)行生產(chǎn)操作，依據實(shí)際經(jīng)驗通常溫度在20―23℃相對濕度在40―65%范圍內，人體感覺(jué)最佳，溫度和濕度過(guò)低或過(guò)高，都會(huì )引起人員的不適，本著(zhù)以人為本的原則，在空調系統在調節溫度和相對濕度時(shí)也應兼顧人體書(shū)濕度的要求，但人員的舒適度并不是主要因素。 
　　房間壓差設定原則：這里不再贅述不同級別的相對壓差，只需按照法規要求保證不低于10帕斯卡的相對壓差即可（一般可設置為10―15帕斯卡）；同級別相鄰房間的壓差在設定時(shí)，應考慮到工藝人員會(huì )進(jìn)出房間進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，因此同級別房間不僅要設置合理的靜壓差梯度，也要考慮到動(dòng)壓差梯度的影響，在進(jìn)行空調系統的驗證時(shí)，將門(mén)開(kāi)啟后，使用氣流流向測試儀測試兩個(gè)房間之間的壓差梯度，在房間交界處進(jìn)行發(fā)煙，觀(guān)察氣霧發(fā)生器，當房間與房間之間保持不小于3帕斯卡的相對壓差時(shí)，氣霧流型的曲線(xiàn)才比較明顯，當壓差梯度小于3帕斯卡時(shí)，用肉眼判別不出的氣流的方向，因此動(dòng)壓差的相對梯度應保持在大于3帕斯卡，才能保證同級別不同功能區域的壓差梯度；將門(mén)關(guān)閉后，恢復不小于5帕斯卡的相對靜壓差，如關(guān)鍵工藝操作間和走廊之間在設計潔凈室房間壓差時(shí)，應保持不低于5帕斯卡的壓差梯度。 
　　3 制藥企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間潔凈室房間評估舉例 
　　首先應根據該生產(chǎn)車(chē)間產(chǎn)品的藥品種類(lèi)，其次根據潔凈室房間所處環(huán)境的功能、潔凈級別、工藝要求、操作方式、潔凈室壓差梯度以及實(shí)際生產(chǎn)情況等，評估房間是否需要溫度、濕度以及壓力的監測、監測方式（人工或在線(xiàn)監測）及其可接受范圍和標準，對整個(gè)生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行房間風(fēng)險評估，見(jiàn)表2。 
　　需要說(shuō)明的是該車(chē)間生產(chǎn)的產(chǎn)品屬于小容量注射劑，因此依據該產(chǎn)品的工藝需求和環(huán)境要求，空調控制系統提供房間的溫度范圍在26℃以下，相對濕度在25-70%之間，這個(gè)設置范圍，勢必會(huì )對操作人員造成不舒適的感覺(jué)，本著(zhù)以人為本的原則，在實(shí)際設定空調系統溫度和濕度的參數時(shí)，都會(huì )考慮到人員舒適度的因素。 
　　表格中只列舉了一些具有代表性的房間： 
　?。?）更衣間，生產(chǎn)操作人員更衣的房間，非關(guān)鍵工藝操作間，依據房間位置，該房間位于不同潔凈級別的交界處，因此需要設置房間的壓差監測，因不屬于關(guān)鍵操作房間，只需要人工監測壓差即可。（2）物流氣閘間，該房間屬于有毒區和無(wú)毒區的交界房間，應關(guān)注房間壓差，因此采用人工記錄和在線(xiàn)監測兩種方式。（3）2-8℃冷庫，用于中間品儲存，屬于關(guān)鍵溫控房間2-8℃，因此只需要溫度監控，監測方式為人工記錄和在線(xiàn)監測兩種。（4）病毒操作間，用于毒種的接種或收獲，屬于關(guān)鍵工藝操作間，因此在工作期間，需要對房間的溫度、濕度及房間壓差進(jìn)行監測，監測方式采用人工記錄和在線(xiàn)監測兩種方式。（5）灌裝間，中性硼硅玻璃管制注射劑瓶灌裝房間，屬于關(guān)鍵工藝操作房間，且環(huán)境級別為B級，該房間對于房間壓差、溫度和濕度都提出了具體要求，其中溫度范圍在18-25℃（小于25℃）是基于《中國藥典》[3]2015版生物制品通則，第六條分裝要求“活疫苗及其他對溫度敏感的制品，在分裝過(guò)程中制品的溫度應根據相關(guān)驗證試驗和穩定性考察結果確定，最高不得超過(guò)25℃。除另有規定外，分裝后的制品應盡快移入2―8℃冷庫貯存。” 
　　其他房間的評估方式參照以上原則，評估的關(guān)鍵都圍繞在產(chǎn)品質(zhì)量和工藝操作工藝是否滿(mǎn)足法規或有關(guān)操作規程的規定，以確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量不會(huì )受到影響。 
　　4 生產(chǎn)車(chē)間房間評估結果的輸出 
　　生產(chǎn)車(chē)間房間的評估結果即為可接受標準，用于指導制藥企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間EMS（環(huán)境監測）系統的監測點(diǎn)位的設置及報警線(xiàn)的設定，根據需求，還可以設定房間、系統或關(guān)鍵參數警戒線(xiàn)和行動(dòng)線(xiàn)，在實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)中，EMS系統能夠進(jìn)一步保證潔凈室的潔凈環(huán)境和空調系統的正常運轉，及時(shí)可靠的反應出潔凈室房間的異常情況，對保證產(chǎn)品質(zhì)量提供了更加可靠的保障。